Гетероциклические соединения
Смотрите также:
- План лекции: Классификация гетероциклических соединений
- Реферат. Что такое карбонильные соединения
- Литий- и магнийорганические соединения
- Это такие соединения, которые содержат карбонильную группу С=О. Кним относятся, например
- Классификация, номенклатура и строение молекул спиртов
- Урок по биологии Тема: скелет поясов конечностей -добавочный скелет. Соединения костей
- План: Марганец и его соединения. Железо и его соединения
по природе и числу гетероатомов
по размеру цикла
по степени насыщенности.
Глава 15ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯГетероциклическими называют соединения, молекулы которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько гетероатомов. Гетероциклы – самый многочисленный класс органических соединений, включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических веществ. К гетероциклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных препаратов являются гетероциклическими соединениями. 15.1. КлассификацияГетероциклы классифицируют по следующим основным признакам: Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве гетероатомов азот, а также кислород и серу. По степени насыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические гетероциклы. Гетероциклы неароматического характера по своим свойствам сходны с соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-тичленные гетероциклы, замкнутая сопряженная -система которых включает (4n + 2) электронов, обладают ароматическим характером. Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетероатом выполняет роль «внутренней» функции, определяющей скорость и направление реакций замещения. Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в природе. Далее будут рассмотрены азотсодержащие ароматические гетероциклы. Наиболее важные ароматические азот-, кислород- и серосодержащие гетероциклы приведены ниже. Пятичленные ароматические гетероциклы с одним гетероатомом  Пятичленные ароматические гетероциклы с двумя гетероатомами  Шестичленные ароматические гетероциклы с одним гетероатомом  Шестичленые ароматические гетероциклы с двумя гетероатомами  ^ 15.2.1. ПирролПиррол – 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.  Физические свойства и строение Пиррол – бесцветная жидкость с приятным запахом, нерастворим в воде. Пиррол является ароматическим соединением, так как содержит циклическую сопряженную систему, включающую 6 -электронов. Пиррольный атом азота находится в состоянии sp2-гибридизации и образует три -связи, лежащие в плоскости кольца. р-Орбиталь атома азота со свободной парой электронов находится в перпендикулярной плоскости и взаимодействует с четырьмя р-орбиталями sp2-гибридизованных атомов углерода с образованием циклической сопряженной системы, содержащей секстет -электронов.  Атом азота в пирроле действует как электронодонор по мезомерному механизму, поэтому -электронная плотность на атомах углерода пиррола повышена по сравнению с бензолом.. Поэтому пиррол относят к -избыточным гетероциклам (на пять атомов приходится шесть -электронов). ^ Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и полярной связи N-H. Кислотные и основные свойства. Неподеленная пара электронов азота является частью ароматического секстета электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств (  ). Сила пиррола как основания не может быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и полимеризуется под действием кислот.В то же время, наличие полярной связи N-H обусловливает слабые кислотные свойства пиррола (  =16,5). Реакции электрофильного замещения. Пиррол, как -избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения. Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола SE-реакции проводятся в отсутствии сильных кислот.  Биологически активные производные пиррола Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин, включающий четыре пиррольных кольца. Замещенные порфины называют порфиринами. В виде комплексов с металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных природных соединений – гема (простетической группы гемоглобина – содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина  (цианкобаламин, необходим для нормального кроветворения)  15.2.2. ИндолИндол – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее конденсированные бензольный и пиррольный циклы.  Физические свойства и строение. Индол и его гомологи – бесцветные кристаллические вещества с неприятным запахом. Витамин В12 Индол содержит плоскую циклическую сопряженную систему, включающую 10 -электронов, в том числе неподеленную пару электронов атома азота. Таким образом, индол может быть отнесен к ароматическим -избыточным гетероциклическим соединениям. Атом азота выступает как электронодонор, повышая электронную плотность на атомах углерода. ^ Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой. Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель вступает в положение 3 -избыточного пиррольного кольца.  ^ Триптофан – незаменимая (не синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и растительных белков.  Серотонин – биогенный амин, продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью, является нейромедиатором головного мозга.  Триптамин – токсичный биогенный амин, продукт декарбоксилирования триптофана.  ^ Алкалоиды – гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения, обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит в состав многих алкалоидов – резерпина (содержится в растениях рода раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид лизергиновой кислоты - ЛСД - сильное галлюциногенное средство). ^ 15.3.1. ПиридинПиридин – 6-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.  Физические свойства и строение Пиридин – бесцветная жидкость с неприятным запахом, растворим в воде. Хинолин и изохинолин – бесцветные жидкости, малорастворимы в воде. Пиридин представляет собой ароматическую 6-электронную систему, подобную ароматической системе бензола. Все атомы цикла, в то числе и атом азота, находятся в состоянии sp2-гибридизации и предоставляют р-орбитали для образования замкнутой сопряженной -системы. Неподеленная пара электронов атома азота лежит в плоскости, перпендикулярной плоскости -системы кольца, и не принимает участия в создании ароматического системы.  Атом азота действует как акцептор, понижая электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиридин относят к -дефицитным гетероциклам. ^ Химические свойства пиридина определяются наличием ароматической системы и основного атома азота. Основные и нуклеофильные свойства. Пиридин проявляет слабые основные свойства (  =5,23) за счет неподеленной пары электронов азота и с кислотами образует соли пиридиния. Атом азота пиридина проявляет также нуклеофильные свойства и алкилируется алкилгалогенидами с образованием солей алкилпиридиния.  Соли алкилпиридиния легко взаимодействуют с нуклеофильными реагентами, в том числе с комплексными гидридами металлов (NaBH4), с образованием продуктов присоединения. Подобные процессы лежат в основе механизма действия кофермента НАД+ (см. 19.4). Реакции электрофильного замещения. Реакции электрофильного замещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено -дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще больше уменьшает нуклеофильность ядра. По способности к электрофильному замещению пиридин напоминает нитробензол. Атака электрофилами идет по положению 3.  Реакции нуклеофильного замещения. Наиболее характерными для пиридина являются реакции нуклеофильного замещения, которые идут по положениям 2 и 4. Примерами таких реакций является взаимодействие пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабаина) и со щелочами.  Окисление и восстановление. Цикл пиридина устойчив к действию окислителей. Алкилпиридины окисляются с образованием пиридинкарбоновых кислот.  Пиридин гидрируется в жестких условиях с образованием насыщенного гетероцикла – пиперидина.  Соли алкилпиридиния легко восстанавливаются комплесными гидридами металлов. ^ Никотиновая кислота и ее амид - никотинамид - две формы витамина РР. Никотинамид является составной частью ферментативных систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой кислоты – кордиамин – эффективный стимулятор центральной нервной системы.  ^ различные формы витамина  , предшественники кофермента пиридоксальфосфата, участвующего в процессах синтеза аминокислот из кетокислот путем трансаминирования.Никотинамиадениндинуклеотид – кофермент, участвующий в процессах окисления и восстановления, связанных с переносом гидрид-аниона (см.19.4). ^ . Ядро пиридина и пиперидина входит в состав многих алкалоидов – никотина и анабазина (алкалоиды, содержащиеся в листьях табака; чрезвычайно токсичны, используются как инсектициды), атропина (содержится в растениях семейства пасленовых; высокотоксичен; применяется в медицине как средство, вызывающие расширение зрачка), кокаина (содержится в листьях коки; стимулирует и возбуждает нервную систему, известен как одно из первых местноанестезирующих и наркотических средств).  ^ Хинолин и изохинолин – ароматические гетероциклические соединения, содержащие конденсированные бензольный и пиридиниевый циклы.
^ Химические свойства хинолина и изохинолина аналогичны свойствам пиридина. Они обладают основными и нуклеофильными свойствами и образуют соли при протонировании сильными кислотами и при алкилировании алкилгалогенидами. Реакции электрофильного замещения протекают по наименее электронодефицитному бензольному кольцу и направляются в хинолине в положения 5 и 8. Нуклеофильные реагенты атакуют пиридиниевый цикл хинолина в положение 2.  При каталитическом гидрировании хинолина в первую очередь затрагивается пиридиниевый цикл. При окислении разрушается бензольный цикл и образуется 2,3- пиридиндикарбоновая кислота.  ^ 8-Гидроксихинолин и его производные – 8-гидрокси-5-нитрохинолин (5-НОК) и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол) – обладают сильным бактерицидным действием и используются как противовоспалительные и антисептические средства.  Действие этих препаратов основано на образование прочных хелатных комплексов с ионами металлов. Таким образом происходит связывание микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности бактерий.  ^ - алкалоид коры хинного дерева, эффективное противомалярийное средство. Алкалоиды опия: морфин - сильнейшее болеутоляющее средство, наркотик; папаверин - спазмолитическе и сосудорасширяющее средство.  ^ 15.4.1. Имидазол. ПиразолИмидазол и пиразол – 5-тичленные ароматические гетероциклы, содержащие два атома азота.  Ароматические системы имидазола и пиразола включают по 6 -электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую систему один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота – неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота). Имидазол и пиразол содержат в молекуле кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над кислотными.  В результате присутствия в молекуле одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы за счет образования межмолекулярных водородных связей.  Следствием такой ассоциации являются аномально высокие температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных гетероциклов приводит к существованию таутомеров.  Таутомерные формы быстро превращаются друг в друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии. Особый вид таутомерии характерен для 5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде равновесной смеси гидроки- (I) и оксо- (II,III) таутомерных форм.  В кристаллическом состоянии наиболее устойчива форма II. ^ Гистидин - -аминокислота, входящая в состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств имидазольного цикла.  Гистамин – биогенный амин, продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции организма.  Производные пиразолона-5 - антипирин, амидопирин, анальгин – ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и противовоспалительные средства.  15.4.2. ПиримидинПиримидин – 6-тичленный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота.  Ароматическая система пиримидина включает 6 -электронов и подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон. Химические свойства пиримидина подобны свойствам пиридина. Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин, за счет электроноакцепторного влияния второго атома азота ( =1,3). Снижение, по сравнению с пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям. Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив, протекают легче, чем в пиридине.^ Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.  ^ – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и азотом кольца.  Наиболее стабильными являются оксо-форма для цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина. Оксо-формы нуклеиновых оснований образуют прочные межмолекулярные водородные связи.  Ассоциация такого типа играет важную роль в формировании структуры ДНК. ^ и ее производные – барбитураты (веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные средства. Тиамин (витамин В1) содержит два гетероцикла – пиримидин и тиазол.  Тиамин является предшественником кофермента кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании -кетокислот и синтезе кофермента А. 15.4.3. ПуринПурин – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее конденсированные пиримидиновый и имидазольный циклы.  Пурин, подобно имидазолу, существует в виде двух таутомерных форм. Более стабильной является форма с атомом водорода в положении 7.  Пурин является амфотерным соединением и образует соли с сильными кислотами (по атому азота имидазольного цикла) и щелочными металлами (по NH-группе). При действии алкилирующих реагентов (метилиодид, диметилсульфат) дает 9-N-алкилпроизводные. Реакции замещения у атомов углерода ароматического кольца характерны только для замещенных пуринов. ^ Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пурина. Аденин и гуанин - нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов, нуклеиновых кислот.  Для аденина известны две таутомерные формы, являющиеся результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла. У гуанина, кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.  Стабильными таутомерными формами гуанина являются оксо-формы. Гидроксипурины – гипоксантин, ксантин, мочевая кислота – продукты метаболизма пуриновых оснований.  Для них, как и для гуанина, характерны таутомерные превращения между гидрокси- и оксо-формами. Наиболее стабильными являются оксо-формы. Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой. Соли мочевой кислоты – ураты – откладываются в суставах при подагре, а также в виде почечных камней. In vitro аденин и гуанин могут быть превращены соответственно в гипоксантин и ксантин дезаминированием под действием азотистой кислоты. Такие превращения пуриновых оснований в составе нуклеиновых кислот приводят к мутациям.  Пуриновые алкалоиды – кофеин, теофиллин, теобромин – метилированные по азоту производные ксантина; содержатся в чае, кофе, какао-бобах.  Кофеин – эффективное средство, возбуждающее центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Теофиллин и теобромин менее эффективны, однако обладают сильными мочегонными свойствами.
|
