Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами 02. 00. 03 органическая химия icon

Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами 02. 00. 03 органическая химия



Смотрите также:


На правах рукописи


БЕЛИКОВ МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ


ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-ОКСОАЛКАН-1,1,2,2-ТЕТРАКАРБОНИТРИЛОВ С АММИАКОМ И АМИНАМИ


02.00.03 - органическая химия


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук


Казань – 2011

Работа выполнена на кафедре органической химии и химической технологии органических веществ ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»


Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Насакин Олег Евгеньевич


Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Овчинников Виталий Витальевич


кандидат химических наук

Татаринов Дмитрий Анатольевич


Ведущая организация: Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, г. Москва


Защита состоится «31» марта 2011 г. в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова КФУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. А.М. Бутлерова.


Автореферат разослан « » февраля 2011 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук Казымова М. А.



^ Общая характеристика работы

Актуальность работы. Одной из характерных тенденций современной органической химии является поиск новых оригинальных подходов для использования простых и доступных реагентов в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений. В этом аспекте, безусловно, актуальным является применение полинитрильных соединений, что связано с широкими синтетическими возможностями, обусловленными наличием нескольких цианогрупп в одной молекуле. В то же время известно, что цианогруппа придает органическим соединениям физиологически активное действие, о чем свидетельствует применение нитрилов, например, в качестве пестицидов. Присутствие в структуре полинитрилов конкурирующих с цианогруппами электрофильных центров позволяет разнообразить пути превращений за счет управляемого задействования заданных функциональных групп. С этой точки зрения перспективными реагентами являются аддукты тетрацианоэтилена и кетонов – 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (тетрацианоалканоны, ОТК), содержащие в своей структуре конкурирующие реакционные центры: карбонильную группу, две цианогруппы при β-углеродном атоме относительно CO-группы, две терминальные цианогруппы, СН-кислотный центр. Производные данных соединений известны в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов, а также координационных полимеров с редкой топологией.

Ключевой стадией в реакциях полинитрилов является процесс нуклеофильного присоединения по цианогруппе, в результате которого образуется новый нуклеофильный центр. Генерация последнего в полиэлектрофильных соединениях приводит к многостадийным каскадным превращениям, которые могут быть использованы в эффективных схемах направленного синтеза биологически активных гетероциклов. Исходя из структурных особенностей тетрацианоалканонов, содержащих несколько электрофильных центров, можно ожидать, что процесс их взаимодействия с N-нуклеофилами будет протекать многовариантно. Имеющиеся в литературе данные о химических свойствах ОТК не раскрывают вопрос о предпочтительности и возможности варьирования направленности атак N-нуклеофилов по реакционным центрам 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. Решение данного вопроса позволит предсказывать и при необходимости изменять направление взаимодействия, тем самым контролируя его результат.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 10-03-97013-р_поволжье_а «Направленный синтез и модификация гетероциклических соединений, происходящий через образование дигидро-2(3Н)-фураниминного фрагмента» (2010 г.), а также в рамках государственных контрактов № 16.740.11.0160 «Разработка новых подходов к направленному синтезу гетероциклических систем в уникальном функциональном обрамлении» (2010-2012 г.), 14.740.11.0715 «Направленное изменение реакционной способности электрофильных центров полинитрилов для синтеза заданных соединений» (2010-2011 г.) Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Цель работы. Изучение основных направлений превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием представителей N-нуклеофилов – аммиака и аминов, демонстрирование возможности трансформации различных реакционных центров ОТК при изменении условий процессов, разработка препаративных методов синтеза полифункциональных производных пиридина, пиррола, спиросочлененных и конденсированных гетероциклов, ионных соединений, описание структуры и особенностей строения полученных веществ.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

– систематически изучено взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетра­карбо­нитрилов с аммиаком и аминами, показано влияние таких факторов, как строение исходных соединений, природа растворителя, температура на ход превращений ОТК;

– разработан способ получения аммонийных солей 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов на основе твердофазного превращения солей ОТК;

– продемонстрирован синтез 5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов и их солей, на основе которых выработан подход к синтезу 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты;

– осуществлен регионаправленый синтез, позволяющий в зависимости от условий взаимодействия ОТК с водным аммиаком, получать 4-амино-3-имино-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-оны и представители малоизученных азагетероциклов – цианозамещенных 3Н-пирролов;

– предложен оригинальный способ синтеза 5-амино-2-морфолин-4-ил-3-(2-оксоциклоалкил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов;

– найдены условия одностадийного превращения ОТК под действием морфолина в представители редкой спиросочлененной гетероциклической системы – 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы, для которых при комнатной температуре методом ЯМР зафиксирована E/Z-изомерия с участием протона иминогруппы.

Практическая значимость. Синтез значительного количества соединений осуществлен в водной среде, что весьма важно в связи с бурным развитием «зеленой химии». Среди полученных 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов и 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов аммония, обладающих значительной растворимостью в воде, имеются потенциально биологически активные производные природного стероида – прегненолона. Синтезирован ряд 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-идов – полицианосодержащих лигандов, аналоги которых известны как структурные составляющие редких координационных полимеров. Подобраны условия для модификации биологически активных 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикар-бонитрилов. В ходе проведения исследования осуществлены синтезы 88 но­вых соединений. Разработанные методики отличаются простотой в выполнении, высокими выходами конечных соединений, что позволяет использовать их как препаративные. Стоит отметить, что полифункциональность полученных соединений открывает возможность их легкой модификации с целью направленного синтеза биологически активных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

– описание основных закономерностей взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами;

– использование дезактивации терминальных цианогрупп ОТК основными реагентами, за счет образования ионных соединений по СН-кислотному центру, в синтезе гетероциклических соединений;

– реализация изменения направленности взаимодействий ОТК с аммиаком и аминами для синтеза различных полифунк­цио­нальных гетероциклов путем варьирования условий реакций.

Личный вклад автора заключается и анализе литературных данных, постановке проблемы исследования, планировании и осуществлении экспери­мен­тальной работы, интерпретации и обобщении полу­ченных результатов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 ста­тей в изданиях, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов Всероссийских и Международных научных конференций.

Апробация. Основные результаты работы представлены и обсуждены на следующих конференциях: 1) Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 12-15 апреля 2010 г.); 2) Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы в контексте естественно-научных исследований» (Чебоксары, 22 апреля 2010 г.); 3) Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 6-8 октября 2010 г.); 4) III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 18-21 октября 2010 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах, содержит 45 таб­лиц и 19 рисунков. Работа состоит из вве­дения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 104 наименований.

Обзор литературы, приведенный в первой главе, посвящен анализу методов синтеза и реакционной способности 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов. Вторая глава включает обсуждение полученных результатов. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

Автор выражает благодарность научным консультантам Ер­шову Олегу Вячеславовичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова) и Липину Константину Вла­дими­ровичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова).


^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Образование солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и их превращение в 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды

Задачей начального этапа работы было получение солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, которые являются продуктами начального взаимодействия данных соединений с аммиаком и аминами. Для этого были подобраны оптимальные условия, при которых электрофильные центры ОТК в реакциях с аммиаком и аминами не задействуются, а превращению подвергается СН-кислотный центр.

Показано, что результатом взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилов 1а-д на основе жирноароматических кетонов и кетонов со стерически затрудненной карбонильной группой, с аммиаком и аминами в безводной среде является образование 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-идов аммония 2а-п – солей тетрацианоалканонов, с выходами 72-95%.

Схема 1



Полученные 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-иды 2а-п являются полицианосодержащими лигандами, аналоги которых известны как структурные составляющие редких координационных полимеров. Для известных солей ОТК с катионами металлов (Ag+, Сu+, K+, Na+) в литературе не имеется данных об их устойчивости. Оказалось, что аммонийные соли 2 являются нестабильными соединениями – они всегда содержат значительную примесь продукта дальнейшего превращения и при выдерживании на воздухе твердофазно и практически количественно претерпевают элиминирование циановодорода с формированием 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов аммония 3а-п.

Разработанный метод синтеза солей 3 был распространен на производное природного соединения – тетрацианоэтилированный стероидный кетон прегненолон. Соединение было вовлечено во взаимодействие с аммиаком и аминами при пониженной температуре, в результате чего с выходами 83-91% получены 3β-гидрокси-20-оксо-23,24,24-трициано-21-нор-17β-хол-5,21-диен-24-иды 5а-г.

Схема 2



Строение соединений 3,5 подтверждено с использованием методов ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13C спектроскопии, масс-спектрометрии. По данным ЯМР 13C спектроскопии для представителей ,п, в структурах полученных соединений присутствует карбонильная группа, а также кратная С=С связь, образующаяся при дегидроцианировании солей 2,4.

Отметим, что образование солей строения 2 на начальной стадии подразумевается во всех случаях взаимодействия ОТК с аммиаком и аминами, но в некоторых последующих разделах данная стадия опущена.

^ 2. Синтез 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов аммония и их взаимодействие с кислотами

Для синтеза солей 3,5 были использованы 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилы 1а-е, полученные на основе жироноароматических кетонов и кетонов со стерически затрудненной СО-группой. Было сделано предположение, что если в реакциях с аммиаком и аминами в безводной среде использовать ОТК на основе алифатических кетонов, в которых кетонная группа более активна по сравнению с карбонилом в тетрацианоалканонах 1а-е, то могут проходить дальнейшие превращения образующихся изначально солей ОТК.

Обнаружено, что взаимодействие тетранитрилов 1ж-м с аммиаком и аминами в безводном тетрагидрофуране или ацетонитриле при пониженной температуре приводит к 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятам аммония 6а-к с выходами 50-79%.

Схема 3





Строение соединений 6 подтверждено с использованием методов ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13C спектроскопии, масс-спектрометрии, данными рентгеноструктурного анализа.

По-видимому, первоначально образуются соли ^ А (схема 3), аналогичные по строению соединениям 3 на схеме 1. Так как, в случае ОТК 1ж-м карбонильная группа более активна, чем в представленных на схеме 1 тетрацианоалканонах, происходит присоединение нуклеофила по СО-группе, приводящее к аминоспиртам Б. Далее в результате внутримолекулярного взаимодействия по Пиннеру гидрокси- и цианогрупп формируются пираны В, которые рециклизуются в пиридины Г. Завершается процесс элиминированием и формированием конечных структур 6.

Нейтрализация полученных солей 6 минеральными кислотами приводит к 5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилам типа 7. Однако при взаимодействии соли с азотной кислотой обнаружено более глубокое превращение с гидролизом нитрильных функций. Данное взаимодействие приводит к образованию 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты 8.

С
Рис. 1. Молекулярная структура

соединения 8
хема 4


Строение тринитропроизводного 8 однозначно доказано данными рентгеноструктурного анализа монокристалла (рис. 1). На промежуточной стадии формирования кислоты 8 происходит образования пиридона 7, который при необходимости может быть выделен.

^ 3. Взаимодействие тетрацианоэтилированных циклогексанонов с водным аммиаком

Описанные выше реакции 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами проводили в безводной среде. Изучая влияние растворителя на ход взаимодействия между ОТК и аммиаком, продолжены исследования с использованием водных растворов аммиака различной концентрации.

Выяснено, что при взаимодействии тетрацианоэтилированных циклогексанонов 1к-о с 20-25% водным аммиаком происходит образование 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01,6]додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилов 9а-д с выходами 72-85%.

Схема 5





Строение диазатрициклов 9а-д установлено методами ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спекрометрии.

Вероятно, аммиак на первой стадии выступает в качестве основания и взаимодействует с CH-кислотным центром ОТК. В дальнейшем происходит нуклеофильное присоединение аммиака по СО-группе, что приводит к аминоспирту А. Очевидно, что в соли А происходит делокализация отрицательного заряда по дицианометиновому фрагменту, следствием чего является понижение электрофильных свойств терминальных цианогрупп. Далее за счет взаимодействия гидрокси- и β-цианогруппы образуется иминофурановое производное Б, которое в результате последовательности процессов циклизации-дециклизации (схема 5) превращается в диазатрицикл 9.

^ 4. Трансформации всех цианогрупп в 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилах под действием водного аммиака

Исходя из результатов предыдущих разделов, а также литературных данных известно, что на ход взаимодействия ОТК с различными реагентами значительное влияние оказывает структурный фактор. Продолжая исследования влияния строения ОТК на процесс взаимодействия с водным аммиаком, были использованы тетрацианоэтилированные циклоалканоны ,з с размером цикла больше шести (циклогептанон и циклооктанон), а также ОТК на основе диалкилкетонов ,п,р.

Обнаружено, что взаимодействие тетрацианоалканонов ^ ,з с водным аммиаком, в аналогичных для синтеза веществ 9а-д условиях, приводит к образованию 4-амино-3-иминопирроло[3,4-d]пиридин-1-онов 10а,б с выходами 71-77% (путь I, схема 6). ОТК ,п,р в этих же условиях образуют 5,6-диалкил-2-амино-3-[амино(иминио)метил]-пиридин-4-карбоксилаты 11а-в с выходами 53-72% (путь II).

^ Схема 6



Строение соединений 10а,б и 11а-в установлено методами ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спекрометрии. Строение соединения 11а доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 2).

П
^ Рис. 2. Молекулярная структура

соединения 11а
о-видимому, начальные этапы взаимодействия ОТК 1ж-и,п,р с аммиаком аналогичны тем, что описаны для тетрацианоэтилированных циклогексано-нов 1к-о (схема 5). В случае формирования пирролопиридинов 10 ключевой промежуточной структурой, определяющей отличный от показанного на схеме 5 результат взаимодействия, является интермедиат Б. По сравнению с интермедиатом Г схемы 5, в структуре Б схемы 6 не происходит циклизации амидной группы на C=N cвязь тетрагидропиридинового цикла, а осуществляется дегидроцианирование и гетероциклизация амидной группы на цианогруппу в положении 3 пиридинового кольца, в результате чего формируются пирролопиридины 10а,б. Такое направление трансформации интермедиата Б можно объяснить особенностями конформаций семи- и восьмичленных циклов, а именно, склонностью средних циклов к снятию трансаннулярного напряжения за счет образования кратной связи, из-за чего создаются благоприятные условия для дегидроцианирования. Кроме того, семи- и восьмичленные циклы могут вносить стерические затруднения для взаимодействия амидной группы с C=N-связью пиридинового цикла.

Формирование структур 11 (схема 6) можно объяснить отличной от вышеописанных случаев трансформацией промежуточного иминофурана А. Вероятно, он претерпевает превращения в результате атаки воды по иминогруппе, что приводит к аминоспирту В. Такой результат, возможно, связан с меньшими стерическими затруднениями для атаки воды по иминофрагменту по сравнению с реакциями ОТК на основе циклоалканонов. Далее, в аминоспирте В, в результате циклизации аминогруппы на цианогруппу, происходит образование структуры Г, в которой осуществляется раскрытие пиррольного фрагмента и формирование интермедиата Д. Завершается процесс элиминированием циановодорода, что приводит к производным изоникотиновых кислот 11а-в.

Описанное в данном разделе образование гетероциклов 10 и 11, примечательно одностадийным превращением всех цианогрупп исходных соединений в мягких условиях, что является редким случаем для достаточно широкого круга полицианосодержащих соединений.

^ 5. Синтез 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов

Согласно результатам, описанным в разделах 3 и 4, из тетрацианоэтилированных циклоалканонов и водного аммиака могут быть получены 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01,6]додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилы 9 и 4-амино-3-иминопирроло[3,4-d]пиридин-1-оны 10. При этом на структуру образующегося соединения влияет только размер цикла в исходных тетрацианоалканонах 1. В тоже время, из-за наличия в составе ОТК нескольких конкурирующих электрофильных центров могут реализовываться и иные направления взаимодействия ОТК с водным аммиаком.

В связи с этим предприняты попытки изменения условий процессов для осуществления иных направлений превращений тетрацианоэтилированных циклоалканонов под действием аммиака. При этом обнаружено, что в ходе синтеза пирролопиридинов 10 при изменении концентрации аммиака в сторону уменьшения наблюдалось образования, в качестве примеси, соединений иного строения.

Подбирая оптимальные условия для их синтеза найдено, что тетрацианоэтилированные циклогептанон и циклооктанон ,з в реакциях с водным аммиаком концентрации 10-15% при интенсивном перемешивании за 5-10 минут превращаются в представителей малоизученных азагетероциклов – 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилы 12а,б с выходами 55-61%.

Схема 7



Строение 3Н-пирролов 12а,б доказано с использованием методом ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурным анализом. В ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектрах сигналы протонов и углеродных атомов дублируются, что можно объяснить образованием смеси диастереомеров. Разделить диастереомеры не удалось из-за их взаимопревращения, которое вероятно происходит через енольную форму. По данным РСА для соединений 12б (рис. 3) в молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между кислородным атомом карбонильной группы и протоном N=CNH2-фрагмента (расстояние ОН составляет 1.98 А).

В
^ Рис. 3. Молекулярная структура

соединения 12б
ходе образования 3Н-пирролов 12, вероятно, имеет место содействие карбонильной группы процессу превращения β-CN-группы под действием N-нуклеофила. Аммиак изначально выполняет каталитическую функцию, способствуя енолизации карбонильной группы. Дальнейшая реакция енольного гидроксила с β-CN-группой приводит к иминофурану А схемы 7. Взаимодействие енола именно с β-CN-группой происходит из-за пониженной электрофильности γ-цианогрупп, обусловленной образованием солей на начальной стадии. Далее осуществляется нуклеофильное присоединение аммиака к иминофурановому фрагменту, что приводит к производному Б. В последнем амино- и цианогруппы сближены и их внутримолекулярная циклизация обуславливает образование пиррола В. Дальнейшее раскрытие фурановой составляющей в структуре В приводит к 3Н-пирролам 12. Образование смеси диастереомеров соединений 12а,б обусловлено неселективным задействованием диастереотопных β-цианогрупп на промежуточной стадии процесса.

^ 6. Направленные методы синтеза 2,3-дизамещенных 5-амино-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов

В структурах, описанных в предыдущем разделе 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 12а,б, присутствуют две аминогруппы, поэтому нельзя однозначно утверждать в каком положении пиррольного цикла находится фрагмент аммиака. В связи с этим, была поставлена цель получить аналоги пирролов 12а,б, исходя из строения которых было бы понятно положение входящей группы. Это позволило бы однозначно судить о том, какая из цианогрупп (β- или терминальная) подвергается начальному превращению. Для достижения поставленной цели были использованы амины.

Найдено, что тетрацианоалканоны 1к-м взаимодействуют с морфолином в водной среде с образованием ранее неизвестных 5-амино-2-морфолин-4-ил-3-(2-оксоциклоалкил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 13а-в – структурных аналогов пирролов 11а,б. Выходы соединений 13а-в составляют 81-90%.

Схема 8



Строение 3Н-пирролов 13а-в доказано методами ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. Согласно ЯМР 1Н спектрам, 3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилы 13а-в, так же как и соединения 12а,б, образуются в виде диастереомерных смесей. Последовательность образования пирролов 13а-в аналогична последовательности, представленной на схеме 7.

Для доказательства предложенных на схемах 7 и 8 путей формирования пирролов 12а,б и 13а-в через фурановое производное А были направленно использованы биологически активные 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицик-ло[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикарбонитрилы 14а,б.

Как видно из строения веществ 14а,б (схема 9), в их структурах имеется 2-иминофурановый фрагмент, схожий с интермедиатами А схем 7 и 8 – в них при α- и β-углеродных атомах относительно иминогруппы имеются одна и две цианогруппы соответственно. В результате взаимодействия соединений 14а,б с морфолином также были получены 3Н-пирролы 13а,б. Выход соединений 13а,б, при использовании данного метода синтеза, составил 74-79%.

Схема 9



Таким образом, на основе реакций между диоксатрициклами ^ 14а,б и морфолином был осуществлен встречный синтез соединений 13а,б. Данный результат частично подтверждает предложенную на схемах 7 и 8 последовательность превращений, включающую формирование иминофурана А на промежуточной стадии образования 3Н-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 12а,б и 13а-в.

Для того чтобы избежать образования диастереомерных смесей пирролов типа 12 и 13, в реакциях с аминами были использованы тетрацианоэтилированные жирноароматические кетоны. Обнаружено, что взаимодействие тетрацианоалканонов ,б,с,т с аминами приводит к образованию 5-амино-3-(2-арил-2-оксоэтил)-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 15а-д с выходами 74-93%.

Схема 10



Важно отметить, что для полученных соединений ^ 15а-д, в отличие от описанных выше пирролов 12а,б и 13а-в, образование смеси диастереомеров не происходит. Это обусловлено наличием в их структурах, за исключением соединения 15б, одного асимметрического атома углерода. В структуре 15б, также как и в соединениях 12а,б и 13а-в, присутствуют два асимметрических атома углерода. Образование одного диастереомера для пиррола 15б объясняется особенностями пространственного строения его молекулы.

С
^ Рис. 4. Молекулярная структура

соединения 15в
троение синтезированных 3Н-пирролов 15а-д предложено на основании данных ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, двумерных методов NOESY и HMBC, масс-спектрометрии. Совокупность полученных спектраль-ных данных, однако, не позволила однозначно определить положение аминного заместителя при пиррольном цикле. Окончательно вопрос о расположении аминного фрагмента был разрешен при помощи рентгено-структурного анализа монокристалла соединения 15в. На основании данных РСА можно утверждать, что в реакциях получения 3Н-пирролов 12а,б, 13а-в, 15а-д происходит начальное задействование β-цианогруппы, о чем свидетельствует нахождение морфолинового фрагмента в структуре 15в в положении 2 пиррольного кольца (рис. 4).

^ 7. Синтез и особенности строения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов

Данные рентгеноструктурного анализа для соединения 15в показывают наличие несвязевого напряжения в молекуле, вызванного взаиморасположением протона NCH2-звена морфолинового кольца и водородным атомом метиленового звена при карбонильной группе, расстояние между которыми меньше суммы их Ван-дер-Ваальсовых радиусов (рис. 5).

И
^ Рис. 5. Несвязевое напряжение в 3Н-пирроле 15в
сходя из этих данных, было сделано предположение, что при замене одного водорода в CH2CO-фрагменте на алкильный заместитель в гипотетических морфолинзамещенных пирролах типа 12, 13 и 15, могут проходить дальнейшие превращения, так как в этом случае должно возрастать стерическое напряжение. При отсутствии морфолинового заместителя несвязевое напряжение должно быть менее значительным, что подтверждено данными РСА для 2,5-диаминозамещенного пиррола 12б (рис. 3).

Данное предположение подтверждается превращениями 2-морфолин-4-илзамещенных пирролов 13а, 15б в твердой фазе, тогда как для 2-аминозамещенных аналогов 12а,б этого не наблюдается (схема 11).

Схема 11





В результате твердофазного превращения соединения 13а, 15б количественно трансформировались в 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы 16а,б. Осуществление превращений соединений 13а, 15б в спираны 16а,б сопровождается енолизацией СО-группы, которая обусловлена частичным снятием напряжения, вызванного пространственной сближенностью морфолиного фрагмента с заместителем R2. В свою очередь, для 2-морфолин-4-илзамещенных соединений 15в,д, в структурах которых заместитель R2=Н, такого рода превращения не обнаружены.

Из этих данных следует, что для осуществления процесса формирования структур типа 16 необходимо наличие CHAlk-звена при карбонильной группе, а также присутствие морфолинового фрагмента во 2-м положении 3Н-пиррольного кольца. В связи с этим продолжено исследование взаимодействий тетрацианоалканонов 1, соответствующих выявленному структурному фактору, с морфолином. Для этого ОТК были подобраны таким образом, что в их составе присутствовало бы CHAlk-звено между карбонильной группой и тетрацианоэтильным фрагментом.

Было обнаружено, что взаимодействие тетрацианоалканонов 1ж-и,у-ч с морфолином происходит с образованием изомерных смесей 3,4-дизамещенных 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]но-на-3,6,8-триен-9-карбонитрилов 17а-ж с выходами 71-86%, аналогичных по строению соединениям 16а,б.


Схема 12





По-видимому, в ходе образования спиранов 17а-ж первоначально происходит енолизация карбонильной группы с дальнейшим взаимодействием енола с β-CN-группой, что приводит к иминофурану А. Далее он переходит в пиррол Б согласно описанной на схеме 7 последовательности превращений. Затем в пирроле Б в результате енолизации СО-группы происходит внутримолекулярное присоединение гидроксигруппы к цианогруппе с образованием спиранов 17а-ж. Твердофазное превращение 3Н-пирролов 13а и 15б в спираны 16а,б доказывает предложенную схему превращения Б→17а-ж.

Строение спиранов 16а,б и 17а-ж было доказано с использованием методом ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. По данным ЯМР 1Н, ЯМР 13С в ДМСО-d6, сигналы протонов и углеродных атомов дублируются, что свидетельствует об образовании диастереомерных смесей (рис. 6а). Возможно, это обусловлено различной E- и Z- конфигурацией C=NН связи иминного фрагмента, в котором протон при атоме азота может принимать различные положения.

С
^ Рис. 6. Фрагменты спектров ЯМР 1Н (500.13 МГц, ДМСО-d6) соединения 17в
при 26 °С (а) и 70 °С (б)
тоит отметить, что геометрическую изомерию, обусловленную различной конфигурацией незамещенной по атому азота иминогруппы, при нормальной температуре обычно фиксировать не удается, что связано с низким энергетическим барьером E/Z-изомеризации. В связи с этим было проведено дополнительное изучение особенностей строения спиранов 16 и 17. Так, изомерия по иминогруппе подтверждается данными ЯМР 1Н спектра соединения 17в при температуре 70°С, в котором сигналы протонов имино- и аминогрупп присутствуют в виде единичных пиков. Вероятно, это связано с увеличением скорости E/Z-изомеризации иминогруппы (рис. 6б).

В ходе дальнейшего исследования строения спиранов 16 и ^ 17 обнаружено, что если спектры ЯМР 1Н для соединения 17в снимать в дейтерированном пиридине-d5, то спектральная картина меняется. В ЯМР 1Н спектре при 26°С, как и в спектре снятом в ДМСО-d6 при 26°С, наблюдаются сигналы протонов аминогруппы, морфолинового кольца, алкильных звеньев. Отличительной особенностью является то, что в пиридине-d5 отсутствуют сигналы протонов иминогруппы, а пики остальных протонов не дублируются (рис. 7б). Эти данные свидетельствуют об осуществлении процесса депротонирования иминогруппы пиридином (схема 13) и, как следствие, пропадает E/Z-изомерия.

Схема 13




^ Рис. 7. Фрагменты спектров ЯМР 1Н (500.13 МГц, пиридин-d5) соединения 17в
при -40°С (а) и 26°С (б)
В ЯМР 1Н спектре соединения ^ 17в, записанном в пиридине-d5 при -40°С, имеются сигналы протона иминогруппы, причем эти сигналы, как и в спектре 17в в ДМСО-d6 (26°С), представлены в виде двух пиков (рис. 7а). Дублиро-вание сигналов имеет место и для остальных протонов молекулы 17в, что свидетельствует о наличии смеси диастерео-меров при -40°С. Исходя из этих данных можно сделать вывод, что процесс депротонирования иминогруппы пиридином является термообратимым.

Выдвинутое предположение об образовании смеси изомеров из-за различной конфигурации C=NH-связи было подтверждено также химическими превращениями иминогруппы. При проведении кислотно-катализируемого гидролиза соединений 16а, 17а,в-д в водной среде были получены 3,4-дизамещенные 8-амино-6-морфолин-4-ил-1-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы 18а-д с выходами 78-94%.

Схема 14



Строение спиранов 18а-д доказано с использованием методов ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 1Н и ЯМР 13С (рисунок 9) соединения 18в в сравнении с ЯМР 1Н и ЯМР 13С (рисунок 8) для имина 17в сигналы водородных и углеродных атомов не дублируются, что свидетельствует об исчезновении E/Z-изомерии в результате превращения C=NH→C=O путем гидролиза.




Рис. 8. Фрагмент спектра ЯМР 13C (ДМСО-d6, 125.67 МГц) соединения 17в






Рис. 9. Фрагмент спектра ЯМР 13C (ДМСО-d6, 125.67 МГц) соединения 18в



Так как химические сдвиги углеродных атомов исходного имина ^ 17в и продукта его гидролиза 18в схожи, то можно утверждать о сохранении спиранового углеродного скелета в ходе данной реакции.

Возможность фиксирования при комнатной температуре методом ЯМР E/Z-изомеров по N-незамещенной иминогруппе для соединений 16 и 17 может быть обусловлена влиянием азадиенового 3Н-пиррольного кольца на кислый протон иминогруппы, в результате чего повышается энергетический барьер E/Z-изомеризации.

^ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

  1. Выявлены основные пути превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилов под действием аммиака и аминов, которые реализованы путем варьирования строения тетрацианоалканонов, природы растворителя, температурного режима.

  2. Предложен метод синтеза солей тетрацианоалканонов – 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-идов, базирующийся на взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, полученных на основе жирноароматических и пространственно затрудненных кетонов, с аммиаком и аминами. Продемонстрирована нестабильность солей тетрацианоалканонов, которые твердофазно превращаются в 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды.

  3. Показано образование 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов аммония из 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на основе алифатических кетонов в неводной среде. Для 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олята диэтиламмония обнаружен необычный процесс взаимодействия с азотной кислотой с образованием 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты.

  4. Выявлено влияние структурного фактора исходных 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на ход их взаимодействия с водным аммиаком. В зависимости от строения тетрацианоалканонов образуются 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01,6]додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилы, 4-амино-3-имино-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-оны и 5,6-диалкил-2-амино-3-[амино(иминио)метил]пиридин-4-карбоксилаты.

  5. Показано, что образование 5-амино-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов при взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами осуществляется путем начального задействования β-цианогрупп. Ход данного превращения, протекающего через промежуточное образование 2-иминофуранов, подтвержден встречным синтезом 5-амино-3H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.01,6]доде-кан-7,8,8-трикарбонитрилов.

  6. Разработан подход к синтезу изомерных смесей 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов, заключающийся во взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, содержащих фрагмент C(O)СHAlk, с морфолином. Показано, что изомерия для данных соединений обусловлена E/Z-конфигурацией N-незамещенной иминогруппы, что доказано ее гидролизом, а также данными ЯМР при различной температуре в различных растворителях.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:

  1. Беликов, М.Ю. Получение нового органического аниона взаимодействием 4-арил(гетерил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. – 2010. – Т. 46. – № 4. – С. 604-605.

  2. Беликов, М.Ю. Получение 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олятов диэтиламмония [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. – 2010. – Т. 46. – № 4. – С. 621-622.

  3. Беликов, М.Ю. Прегненолон и ацетат 16-дегидропрегненолона в реакциях с тетрацианоэтиленом [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. – 2010. – Т. 46. – № 7. – С. 1090-1091.

  4. Беликов, М.Ю. Синтез и биологическая активность продуктов взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аминами [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Саттарова, П.А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. – 2010. – № 8. – С. 23-27.

  5. Беликов, М.Ю. Синтез пирроло[3,4-c]пирролов и хинолин-3,4-дикарбонитрилов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, И.В. Липовская, О.Е. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Саттарова, П.А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. – 2010. – № 9. – С. 112-115.

Материалы конференций:

  1. Беликов, М.Ю. Синтез 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». – Кисловодск. – 2009. – С. 266.

  2. Беликов, М.Ю. Новые направления превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием аммиака [Электронный ресурс] / М.Ю. Беликов // Материалы XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов 2010». – М.: МАКС Пресс. – 2010. – 1 электрон. опт. диск (CD-ROM); 12 см. ISBN 978-5-317-03197-8.

  3. Беликов, М.Ю. Тетрацианоэтилированные кетоны в реакциях с третичными аминами [Текст] / М.Ю. Беликов // Межвузовский сборник научных трудов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». – Саратов. – 2010. – С. 149-150.

  4. Беликов, М.Ю. Синтез 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов [Текст] / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов XIII Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». – Новосибирск. – 2010. – С. 89.

  5. Беликов, М.Ю. Направленные превращения электрофильных центров в 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилах [Текст] / М.Ю. Беликов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы в контексте естественно-научных исследований». – Чебоксары. – 2010. – С. 127.

  6. Беликов, М.Ю. Синтез 3Н-пирролов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. – Москва. – 2010. – У 7.

  7. Беликов, М.Ю. Превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием аминов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин // Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». – Казань. – 2010. – С. 84.

  8. Беликов, М.Ю. Синтез ионных производных пиридина на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов докладов IV Молодежной конференции ИОХ РАН. – Москва. – 2010. – С. 44.



Подписано в печать 22.02.2011 Формат 60´84/16.

Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 68

Чувашский государственный университет

Типография университета

428015 Чебоксары, Московский просп., 15





Скачать 298,71 Kb.
Дата конвертации06.08.2013
Размер298,71 Kb.
ТипАвтореферат
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rud.exdat.com


База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2012
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Документы