«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» icon

«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»



Смотрите также:
  1   2


На правах рукописи




УДК: 616.12-007.251-02:616.127-005.8-085.225.3


Зелтынь-Абрамов Евгений Мартынович




Тромболитическая терапия и разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда




14.01.05 - Кардиология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»


Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Раздевич Александр Эдуардович


^ Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

член корреспондент РАМН Голухова Елена Зеликовна


Доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович


Доктор медицинских наук, профессор Шпектор Александр Вадимович


^ Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»


Защита состоится __ ________________2011 года в ____ часов на


заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

по адресу: 127473 г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).


Автореферат разослан __ ________________2011 год.


Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук

^ Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания системы органов кровообращения занимают в Российской Федерации первое место в структуре смертности населения. Одной из основных причин смертности пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний является ишемическая болезнь сердца и ее наиболее драматическое проявление – острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST). С начала XXI века, несмотря на значительные положительные сдвиги в лечении заболеваний системы органов кровообращения, количество ИМПST в Российской Федерации выросло почти в два раза (Ежегодный Государственный Доклад о состоянии здоровья населения РФ 2009, 2010 гг.). Аналогичная картина наблюдается в большинстве промышленно развитых стран Европы и Северной Америки. Наблюдаемое в течение последнего десятилетия снижение госпитальной летальности от ИМПST достигнуто, прежде всего, за счет активного внедрения в клиническую практику реперфузионных стратегий лечения – фармакологической (системная тромболитическая терапия, ТЛТ) и интервенционной (чрескожное коронарное вмешательство, ЧКВ). Состоявшаяся ранняя реперфузия миокарда, вне зависимости от способа достижения, безусловно улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы течения ИМПST. С этих позиций представляется очевидным, что основное направление в развитии современной неотложной кардиологии заключается в совершенствовании применяемых реперфузионных стратегий, в частности, к минимизации риска их проведения для улучшения профиля безопасности пациента. Данные целого ряда международных рандомизированных клинических исследований (МРКИ), опубликованные в течение последнего десятилетия свидетельствуют, что первичное ЧКВ превосходит по эффективности и безопасности традиционную ТЛТ (ARMS, ASSENT IV, ESPRIT, ESCOBAR, GUSTO-IIв, PAMI-III, STENTIM I, STENTIM II). Однако, на сегодняшний день повсеместное применение данного метода реперфузии миокарда ограничивается целым рядом организационных, технологических и географических проблем. Поэтому традиционная ТЛТ по-прежнему остается максимально приближенной к пациенту реперфузионной стратегией. Системный тромболизис может использоваться как в качестве самостоятельной реперфузионной стратегии, так и в составе комбинированной реперфузии, когда сначала проводится ТЛТ и затем, спустя 3-12 часов, осуществляется организационно подготовленное ЧКВ. Результаты многочисленных МРКИ свидетельствуют, что системная ТЛТ статистически значимо снижает летальность от ИМПST, уменьшает риск развития ОСН и других, в том числе фатальных, осложнений данного заболевания (AIMS, ASSET, ASSENT I-III, EMERAS, EMIP, GISSI-I,II, GREAT, ISAM, ISSIS-2, ISSIS-3, LATE, MITI, ТЕАНАТ, USIM). И в то же время, ретроспективный анализ базовых исследований, посвященных изучению влияния ТЛТ на течение ИМПST, выявил факт достоверного увеличения частоты встречаемости такого грозного осложнения данного заболевания, как ранний наружный разрыв сердца (НРС) (Г.И. Сторожаков, 2007; GISSI-II, 1997; R.C. Becker et al., 1999; K.D. Hutchins et al., 2002; U. Stenestrand et al., 2003; H. Bueno et al., 2005; E.C. Keely et al., 2005, 2007). Складывается определенный парадокс: по мере широкого внедрения в клиническую практику ТЛТ общая смертность в остром периоде ИМПST, существенно снижается, а от НРС – растет, составляя по данным упомянутых авторов до 15-17% всех летальных исходов. Причины данного явления оставались не до конца понятными. Результаты изучения фармакологической реперфузии на животных моделях и аутопсийные материалы демонстрируют взаимосвязь между проведением ТЛТ и развитием специфических изменений зоны инфаркта миокарда, которые не встречаются ни в случаях проведения первичного ЧКВ, ни в случаях отказа от реперфузионной стратегии вообще. Подобные изменения зоны инфаркта миокарда, по литературным данным, могут быть обусловлены деструкцией коллагенового матрикса, экстравазацией эритроцитов в реперфузированный миокард с развитием внутримиокардиальных кровоизлияний, а также нарушением венозного оттока из зоны некроза при восстановлении антеградного кровообращения (И.Е. Галанкина, 1990; Peuhkurinen K. et al., 1996; Mukhejee R., et al., 2003). Однако, непосредственные патогенетические механизмы развития ранних НРС на фоне проведения ТЛТ остаются до конца не определенными. В частности, нет однозначного ответа на вопрос, является ли НРС специфическим геморрагическим осложнением ТЛТ или этот феномен следует рассматривать в рамках концепции реперфузионного повреждения. Без решения этой дилеммы не будет ответа еще на один, практически очень важный вопрос – насколько риск развития ранних НРС ограничивает стандартное применение метода ТЛТ с точки зрения безопасности пациента. В этой связи необходимо отметить, что НРС является одним из самых опасных осложнений ИМПST, поскольку даже в случае своевременного оказания высокотехнологичной хирургической помощи, летальность при его развитии превышает 90% (Г.И. Сторожаков, 2007). Поэтому представляется очевидным, что уточнение механизмов развития НРС при проведении ТЛТ приведет к минимизации риска развития этого осложнения ИМПST и, в конечном итоге, к дальнейшему снижению летальности в широкой популяции пациентов с ишемической болезнью сердца. Необходимость уточнения механизмов патогенеза ранних НРС и разработка комплексного подхода к прогнозированию и профилактике данного осложнения ИМПST определяют актуальность проведенного исследования.

^ Цель исследования. Изучение взаимосвязи системной тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и наружных разрывов сердца для выявления закономерностей развития, определения подходов к прогнозированию и профилактике данного осложнения.

^ Задачи исследования

  1. Изучить структуру летальности больных ИМПST в зависимости от применявшейся реперфузионной стратегии.

  2. Исследовать морфологический субстрат наружных разрывов сердца у больных ИМПST.

  3. Изучить взаимосвязь времени от дебюта ИМПST до начала тромболитической терапии и риска развития наружных разрывов сердца.

  4. Определить влияние конкретных тромболитических препаратов на частоту развития наружных разрывов сердца.

  5. Выявить новые и уточнить имеющиеся предикторы наружного разрыва сердца в остром периоде ИМПST.

  6. Создать базу данных и на ее основе разработать математическую модель прогнозирования развития наружных разрывов сердца у пациентов – кандидатов на проведение тромболитической терапии.

  7. Разработать алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии.

^ Научная новизна исследования. В процессе исследования установлена взаимосвязь между ранними наружными разрывами сердца и тромболитической терапией ИМПST. Впервые проведено обобщение механизмов патогенеза и выявлен морфологический субстрат ранних наружных разрывов сердца, развившихся на фоне проведения тромболитической терапии, что позволило отнести их к геморрагическим осложнениям данного метода лечения ИМПST. На основании данных статистического анализа впервые выделена совокупность демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наступления ранних наружных разрывов сердца при проведении системного тромболизиса. С учетом выделенной совокупности предикторов впервые разработаны математические модели прогнозирования ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии и созданы алгоритмы поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии при лечении ИМПST.

^ Практическая значимость исследования. В процессе исследования выявлены предикторы развития ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии у больных с ИМПST, из числа демографических, анамнестических и клинико-инструментальных данных. Выделена совокупность предикторов, доступных врачу на догоспитальном или раннем госпитальном этапах к моменту принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, и на ее основе разработаны математические модели прогнозирования НРС. С использованием созданных моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

^ Основные положения, выносимые на защиту

  1. Наружный разрыв сердца у больного с ИМПST, возникший в первые сутки после проведения тромболитической терапии, является геморрагическим осложнением данного метода лечения.

  2. Морфологическим субстратом раннего наружного разрыва сердца после проведения тромболитической терапии является геморрагическая трансформация зоны инфаркта.

  3. Применение тромболитической терапии, уменьшая общее количество летальных исходов, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних наружных разрывов сердца.

  4. На основании выявленной совокупности демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наружного разрыва сердца созданы математические модели прогнозирования развития данного осложнения ИМПST.

  5. Разработан алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, позволяющий минимизировать индивидуальный риск развития наружного разрыва сердца при проведении тромболитической терапии.

^ Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделений кардиореанимации и неотложной кардиологии ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ. На основе материалов диссертации изданы учебно-методических пособия для врачей: «Современная тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда», 2004 г. и «Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда. Данные доказательной медицины», 2008 г. Учебно-методические пособия утверждены Ученым советом МГМСУ и Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов РФ с присвоением соответствующего грифа.

^ Личное участие автора в разработке проблемы. Автор самостоятельно осуществлял лечение больных с острым инфарктом миокарда, включенных в исследование, в том числе проводил оценку электрокардиографических, эхокардиографических, клинических и лабораторных показателей эффективности тромболизиса. На основе проанализированной медицинской документации создана база данных, проведен одномерный статистический анализ с выделением предикторов наружного разрыва сердца. Автор принимал участие в разработке математических моделей прогнозирования разрывов миокарда и создал и внедрил в практику алгоритм действий врача при принятии решения о выборе реперфузионной стратегии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 10 в рецензируемых журналах.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009 г.), международной юбилейной конференции памяти профессора В.Н. Орлова (Москва, 2010 г.). Апробация проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры терапии №2 ФПДО, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ и врачей ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы 27 октября 2010 г.

^ Объем и структура работы. Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 54 таблицами и 19 рисунками. Библиография содержит 304 источников, из них 70 отечественных и 234 иностранных.

^ Содержание работы

Материалы и методы исследования. Проанализировано 1460 случаев инфаркта миокарда с подъемом ST сегмента (ИМПST), из них вошли в разработку 658 пациентов, экстренно госпитализированных в отделение кардиореанимации (ОКР) ГКБ №52 г. Москвы не позднее 12 часов от начала ангинозного приступа (в среднем через 6,1±2,3 часа). Во всех случаях диагноз устанавливался на основании действующих рекомендаций (ВОЗ, ВНОК, ЕОК/АКК, 2002, 2009 гг.) и соответствовал общепринятой в настоящее время дефиниции ИМПST. В исследование включено 355 женщин в возрасте от 47 до 85 лет (средний возраст 62,2±8,4 лет) и 303 мужчины от 41 до 78 лет (средний возраст 59,1±8,3). Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию согласно действующим на момент их госпитализации национальным рекомендациям.

^ Дизайн исследования


II ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ I ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ (ретроспективный) (проспективный)

1993 - 2003 гг. 2003 – 2009 гг










Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе исследования, носившем характер проспективного динамического активного когортного исследования (2003 - 2009 гг.), проведено обследование, наблюдение и лечение 577 пациентов с ИМПST. 367 больным ТЛТ проводилась по стандартной методике, с учетом показаний и противопоказаний, согласно рекомендациям ВНОК и АСС/АНА (2004, 2009 гг.). Группу сравнения составили 210 пациентов с ИМПST, которым, несмотря на имевшиеся показания, ТЛТ в силу технических причин не проводилась. Демографические показатели и клинико-анамнестические характеристики обеих групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

^ Сравнительная клиническая характеристика пациентов

Признак

Без ТЛТ (n=210)

ТЛТ (n=367)

P

Возраст (M±sd))

62,4±8,3

61,2±7,7

0,282

Женщины (n)

111 (52,9%)

176 (47.1%)

0,262

Мужчины (n)

99 (47,1%)

191 (52,9%)

0,262

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМПST (n)

96 (45,7%)

187 (50,9%)

0,229

Первый ИМПST

100 (47,6%)

178 (48,5%)

0,863

Артериальная гипертония в анамнезе (n)

102 (48,6%)

164 (44,7%)

0,386

Сахарный диабет (n)

60 (28,6%)

102 (27,8%)

0,848

Класс острой сердечной недостаточности по Killip (n)

I

126 (60,0%)

232 (63,2%)

0,476

II-IV

84 (40,0%)

135 (36,8%)

0,476

Локализация ИМПSТ (n)

Инфаркт миокарда передне-септальной области

93 (44,3%)

136 (37,1%)

0,093

Распространенный передний инфаркт миокарда

48 (22,9%)

108 (29,4%)

0,098

Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ

50 (23,8%)

107 (29,2%)

0,175

Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ

2 (1,0%)

1 (0,3%)

0,301

Нижне-боковой инфаркт миокарда

12 (5,7%)

11 (3,0%)

0,124

Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ

4 (1,9%)

1 (0,3%)

0,061

Циркулярный верхушечный инфаркт миокарда

1 (0,5%)

3 (0,8%)

1,0

Время от дебюта ИМПSТ (ч)

5 (2-12)*

5 (1-11)*

1,0

Умершие в госпитальный период (n)

32 (15,2%)

35 (9,5%)

0,043

из них:

0-1 сутки ИМПST

13 (6,2%)

21 (5,7%)

0,855

2-7 сутки ИМПST

16 (7,6%)

14 (3,8%)

0,053

8-21 сутки ИМПST

3 (1,4%)

0 (0%)

0,048

Как видно из приведенных в таблице 1 данных, анализируемые группы пациентов по демографическим показателям и исходным клинико-анамнестическим характеристикам не имели статистически значимых отличий.

Наружный разрыв сердца (НРС) явился непосредственной причиной смерти в 6 случаях в группе больных, не получивших ТЛТ, и в 16 случаях - на фоне ТЛТ. Помимо клинического материала, на первом этапе исследования были проанализированы показатели и структура летальности в обеих группах на основании данных аутопсий, проведенных во всех случаях летальных исходов.

Второй этап исследования представляет собой ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ИМПST, получивших ТЛТ (1993 - 2003 гг.). Проанализировано 883 медицинские карты больных, из них была отобрана и включена в основное исследование 81 история болезни пациентов, у которых исходом заболевания явился наружный разрыв сердца, верифицированный на аутопсии. Таким образом, была сформирована группа пациентов с НРС на фоне ТЛТ в которую вошло 16 случаев, выявленных на первом этапе, и 81 случай отобранный на втором этапе. Группу сравнения составил 351 больной, получивший ТЛТ, с иными исходами заболевания, наблюдавшийся на первом этапе. В качестве препаратов лизиса использовались стрептокиназа (стрептокиназа, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ; кабикиназа, Республика Беларусь) и тканевой активатор плазминогена (актилизе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ; метализе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ). Сравнительная характеристика пациентов, получивших ТЛТ, представлены в таблице 2.

^ Методы исследования

Общеклинические и лабораторные методы исследования. При поступлении пациентов уточнялись жалобы, осуществлялся сбор анамнеза, проводились физикальное и лабораторное обследование больного в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи. Биохимическое исследование крови осуществлялось по общепринятым позициям с обязательной динамической оценкой биомаркеров некроза миокарда.

Таблица 2

^ Сравнительная характеристика пациентов, получивших ТЛТ (n=448)


Признак

Исход ИМПST

P

НРС (n=97)

Без НРС (n=351)

Возраст (M±sd)

70,9±7,3

59,9±8,6

0,001

Пол (мужчины/женщины) (n)

27/70 (27,8 / 72,2%)

217/134 (61,8 / 38,2%)

0,001

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМПST (n)

52 (53,6%)

179 (51,0%)

0,73

Первый ИМПST (n)

77 (79,4%)

168 (47,9%)

0,001

Сахарный диабет (n)

35 (36,1%)

97 (27,6%)

0,13

Локализация ИМПST (n):

Инфаркт миокарда передне-септальной области

3 (3,1%)

136 (38,7%)

0,001

Распространенный передний инфаркт миокарда

65 (67%)

104 (29,6%)

0,001

Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ

2 (2,1%)

107 (30,5%)

0,001

Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ

4 (4,1%)

0 (0%)

0,001

Нижне-боковой инфаркт миокарда

15 (15,5%)

0 (0%)

0,001

Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ

6 (6,2%)

1 (0,3%)

0,001

Циркулярный верхушечный инфаркт миокарда

2 (2,1%)

3 (0,9%)

0,329

Подъем сегмента ST>7 мм (n)

12 (12,4%)

0 (0%)

0,001

Подъем сегмента ST>5 мм (n)

83 (85,6%)

139 (40,0%)

0,001

Остро возникшие блокады ветвей пучка Гиса (n)

31 (32,0%)

114 (32,5%)

1,0

Признак Mir (n)

43 (44,3%)

42 (11,0%)

0,001

II-IV классы острой сердечной недостаточности по Killip (n)

58 (59,8%)

125 (35,6%)

0,001

Синусовая тахикардия

69 (71,1%)

192 (54,7%)

0,001

Артериальная гипертензия в остром периоде ИМПST (n)

33 (34,0%)

0 (0%)

0,001

Затяжной ангинозный приступ (n)

71 (73,2%)

158 (45,0%)

0,001

Рецидив болей за 24 часа (n)

55 (56,7%)

33 (9,4%)

0,001

Основные группы препаратов, применявшиеся у больных с ИМПST (n)

Бета-адреноблокаторы

51 (52,6%)

287 (81,8%)

0,001

Гепарин (на догоспитальном этапе)

59 (60,8%)

125 (35,6%)

0,001

Средства с положительным инотропным действием

24 (24,7%)

54 (15,4%)

0,04

Повторное введение морфина

63 (65,0%)

44 (12,5%)

0,001

Успех ТЛТ (n)

63 (65,0%)

231 (65,8%)

0,90

Умершие в госпитальный период (n)

97 (100%)

19 (5,4%)

0,001

из них:

0-1 сутки ИМПST

97 (100%)

5 (1,4%)

0,001

2-7 сутки ИМПST

0 (0%)

14 (4,0%)

0,046

8-21 сутки ИМПST

-

-





Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводилось в 12 стандартных отведениях на аппарате «Fukuda Denshi» FSP-4101Н (Япония). Регистрация ЭКГ проводилась в положении пациента лежа на спине с вытянутыми вдоль туловища руками. При выраженной одышке регистрацию ЭКГ проводили в положении пациента полусидя. Для уточнения некоторых локализаций ИМПST дополнительно проводилась запись ЭКГ в отведениях V7-V9, V3R, V4R.

Анализ ЭКГ проводился по стандартной методике. Для повышения референтности оценки указанных показателей анализ ЭКГ проводился двумя независимыми экспертами, индекса Каппа в исследовании был равен 0,96. ЭКГ-исследование проводилось на догоспитальном этапе, при поступлении пациента в ОКР, через каждые 2 часа в течение первых суток наблюдения, а также во всех случаях ухудшения состояния пациента.

Эхокардиография. Ультразвуковое исследование сердца осуществлялось методом трансторакальной ЭхоКГ на аппаратах RX-400GE (США) и Vivid-3GE (США) синхронно со II стандартным отведением ЭКГ секторными датчиками частотой 2,5 МГц с использованием режима двухмерной эхокардиографии (В-режим), режима одномерного сканирования (М-режим) и режимов допплерографии (импульсно-волнового, постоянно-волнового и режима цветового допплеровского картирования). Визуализация сердечных структур осуществлялась из парастернального и верхушечного доступов в положении больного на спине и левом боку. Исследование ЛЖ включало измерение линейных показателей: конечно-систолического (КСР) (мм) и конечно-диастолического размеров (КДР) (мм), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) (мм) и задней стенки (ЗС) ЛЖ (мм) в систолу и диастолу.

Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ рассчитывались в автоматическом режиме по формуле R. Devereux и N. Reichek. Расчет объемов ЛЖ и его глобальной систолической функции производился по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson) с определением стандартных параметров. Для оценки локальной сократимости ЛЖ использовали рекомендованное Американским обществом эхокардиографии (ASE) условное деление ЛЖ на 16 сегментов с выделением общепринятых вариантов сократимости. Для количественной оценки степени нарушения регионарной сократимости использовался индекс локальной сократимости (ИЛС, WMS). Диастолическая функция (ДФ) ЛЖ оценивалась методом допплерэхокардиографии (ДЭхоКГ). При наличии синусового ритма ДФ ЛЖ косвенно оценивалась через параметры, характеризующие трансмитральный кровоток (ТМК). При необходимости дополнительно анализировались параметры потока в легочных венах. ЭхоКГ исследование проводилось при поступлении пациента в ОКР и далее при нарастании клинической симптоматики ИМПST и/или его осложнений.





страница1/2
Дата конвертации07.01.2013
Размер0,73 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rud.exdat.com


База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2012
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Документы