Поздний нейросифилис (клинико-эпидемиологическая характеристика, механизмы развития, оптимизация терапии) 14. 00. 13 нервные болезни icon

Поздний нейросифилис (клинико-эпидемиологическая характеристика, механизмы развития, оптимизация терапии) 14. 00. 13 нервные болезни



Смотрите также:
  1   2   3   4   5


На правах рукописи


РОДИКОВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ


ПОЗДНИЙ НЕЙРОСИФИЛИС

(КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ)


14.00.13 – нервные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук


Иркутск - 2009


Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»


^ Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

Шпрах Владимир Викторович,


доктор медицинских наук, профессор

Прохоренков Виктор Иванович


^ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор Молоков Дмитрий Дмитриевич,

доктор медицинских наук, профессор Доронин Борис Матвеевич,


^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»


Защита диссертации состоится « 08 » декабря 2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-рн Юбилейный, 100.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-рн Юбилейный, 100.


Автореферат разослан «__» ______ 2009 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета

к


андидат медицинских наук, доцент Стародубцев А. В.

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости сифилисом в Российской Федерации за последнее десятилетие значительно улучшилась (Кубанова А. А., 2008). Показатель заболеваемости сифилисом в 2007 г. составил 63,1 на 100 000 населения, что в 4,5 раза ниже аналогичного показателя 1997 г., когда был отмечен наибольший пик заболеваемости (277,3 на 100 000 населения). В то же время происходит увеличение удельного веса раннего скрытого сифилиса, представляющего эпидемиологическую опасность, и поздних форм, приводящих к тяжелым поражениям нервной системы (Китаева Н. В. и др., 2008; Кунгуров Н. В. и др., 2008). Статистические данные ФГУ ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава за 2008 г. свидетельствуют о неуклонном росте регистрации случаев нейросифилиса в Российской Федерации. Если в 1993 г. в стране было зарегистрировано всего 12 случаев поражения нервной системы при сифилисе, то в 2007 г. нейросифилис был диагностирован у 647 больных. Сложившаяся эпидемиологическая ситуация требует тщательного изучения причин увеличения заболеваемости нейросифилисом в России, а также раннего выявления и адекватного лечения социально значимой инфекции. Точная эпидемиология сифилитических поражений нервной системы во всем мире неизвестна, и неясно, почему у 6-9 % пациентов после первичного инфицирования развивается поздний нейросифилис (Прохоренков В. И., 2002). Ряд авторов указывает на отсутствие четких критериев диагностики нейросифилиса в настоящее время (Штульман Д. Р. и др., 1998; Лукьянов А. М., 2000; Самцов А. В. и др., 2006). Это является причиной неполной регистрации нейросифилиса не только в России, но и во всем мире.

Все также имеют место неудачи в терапии позднего нейросифилиса (Потекаев С. Н., 2000; Заславский Д. В., 2006). Ни один из режимов внутримышечного введения пенициллина не обеспечивает трепонемоцидной концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости (Marra C. M., 2004; Nagano I., Abe K., 2004, Musher D. M., 2008). Критерии эффективности проводимой специфической терапии при позднем нейросифилисе устанавливаются эмпирически. Увеличивается количество научных публикаций, сообщающих о выявлении отклонений в составе цереброспинальной жидкости в течение 3 – 6 месяцев после лечения (Чеботарева Н. В., 2007; Jay C. A., 2006). До настоящего времени нет удовлетворительного объяснения причин случаев, когда реакция микропреципитации в цереброспинальной жидкости сохраняется позитивной на протяжении многих лет, несмотря на адекватное лечение (Лосева О. К. и др., 2004). Реальную угрозу развития нейросифилиса представляет серорезистентность у больных, пролеченных с использованием дюрантных препаратов пенициллина. По литературным данным нейросифилис выявляется у 20-30 % больных с серорезистентностью (Красносельских Т. В. и др., 2001; Аковбян В. А. и др., 2007). Опасность позднего нейросифилиса заключается в том, что он вызывает необратимые повреждения не только нервной системы, но и многих других органов, приводит к стойкой инвалидизации и гибели больных (Прохоренков В. И., 2001). Поэтому в решении вопросов диагностики и терапии позднего нейросифилиса нуждаются врачи разных специальностей: дерматовенерологи, неврологи, офтальмологи, отоларингологи, психиатры, ортопеды и др. Это определило цель и задачи данной работы.


^ Цель исследования - изучить клинико-эпидемиологические особенности, механизмы развития позднего нейросифилиса и разработать способ оптимизации его терапии.


^ Задачи исследования:

  1. Изучить заболеваемость нейросифилисом в Красноярском крае за период 1990-2008 гг. На основе математического анализа панельных данных построить модель заболеваемости нейросифилисом в эпидемический и постэпидемический периоды сифилитической инфекции, а также спрогнозировать уровень заболеваемости на последующие 5 лет.

  2. Выявить факторы, влияющие на развитие позднего нейросифилиса.

  3. Изучить особенности клинической симптоматики позднего нейросифилиса в настоящее время.

  4. Исследовать состояние когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом.

  5. Исследовать количественные и качественные изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе.

  6. Выявить специфические патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе на аутопсийном материале.

  7. Исследовать проницаемость бензилпенициллина натриевой соли кристаллической через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса и оценить эффективность стандартной специфической терапии.

  8. Изучить роль гематоэнцефалического барьера в патогенезе позднего нейросифилиса и на основании полученных данных разработать способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса.



^ Научная новизна. Впервые изучена заболеваемость ранними и поздними формами нейросифилиса за 18-летний период (1990-2008 гг.) в Красноярском крае и на основании полученных данных смоделирован эпидемиологический процесс поражений нервной системы при сифилисе. Выявлены закономерности развития нейросифилиса в эпидемический и постэпидемический периоды, позволяющие более полно охарактеризовать эпидемиологические и патогенетические особенности поражения нервной системы при сифилисе в большой человеческой популяции (численность населения Красноярского края – 2890,3 тыс. человек, 2008 г.). В работе выполнен математический прогноз заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае до 2013 г., позволяющий сделать вывод о том, что в настоящее время и в последующие 5 лет в структуре заболеваемости нейросифилисом будут преобладать поздние формы поражения нервной системы при сифилисе, что должно учитываться в диагностике и терапии этого заболевания.

Установлено, что 95,5 % больных с поздним нейросифилисом имеют отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания, асоциальный образ жизни), способствующий развитию поражений нервной системы при сифилисе. Наиболее опасными в плане развития позднего нейросифилиса являются скрытые и поздние формы сифилиса.

Изучены изменения в неврологическом статусе у больных с поздним нейросифилисом и обнаружена низкая специфичность клинической симптоматики, отсутствие патогномоничных признаков позднего сифилитического поражения нервной системы в настоящее время. Это обусловливает необходимость проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований в диагностике позднего нейросифилиса.

Проведена оценка когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом с помощью скриннинговых нейропсихологических методик. Выявлено, что когнитивный статус у больных с поздним нейросифилисом снижен до уровня деменции легкой степени выраженности (по шкале MMSE). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (на уровне деменции умеренной степени, MMSE), что обусловлено большей выраженностью специфического дегенеративно-дистрофического процесса в ткани мозга.

Изучены изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе и осуществлен сравнительный анализ с показателями цереброспинальной жидкости при раннем нейросифилисе. Полученные данные об уровне цитоза и белка при позднем нейросифилисе свидетельствуют о снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера при этих формах поражения нервной системы. Впервые обнаружено, что при позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ликворе отмечается гипогликорахия. Проведенное исследование позволило установить, что серологические реакции в цереброспинальной жидкости больных поздним нейросифилисом не являются абсолютным диагностическим тестом. Ложноотрицательные серологические реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных.

Описаны патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе, характеризующиеся диффузной пролиферацией астроцитарной глии в ткани головного и спинного мозга, специфическими атрофическими процессами в мозговой паренхиме по типу «ламинарного» выпадения нейронов на фоне интенсивной лимфо- и плазмацитарной инфильтрации. Представлена универсальная клинико-патоморфологическая классификация поражений нервной системы при сифилисе, применимая для практического пользования врачами разных специальностей.

Исследована проницаемость натриевой соли бензилпенициллина через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, получены новые данные о роли гематоэнцефалического барьера в механизме развития поздних форм нейросифилиса, выявлено его значение для специфической терапии. По результатам мониторирования концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости больных во время лечения, установлено, что существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи) / Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08. 12. 2006 г.) недостаточно эффективны в ряде случаев позднего паренхиматозного нейросифилиса (сифилитическая энцефалопатия, сифилитическая миелопатия, первичная сифилитическая атрофия зрительных нервов и др.) вследствие повышенной резистентности гематоэнцефалического барьера при этих формах, что значительно ухудшает прогноз.

На основании полученных данных о механизмах развития позднего нейросифилиса разработан способ повышения эффективности специфической терапии этого заболевания (Способ лечения поздних форм нейросифилиса / М. В. Родиков, В. И. Прохоренков, В. В. Шпрах // Патент на изобретение № 2337684, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2008 г.).

^ Практическая значимость работы заключается в том, что ее результаты позволяют:

Сделать вывод о преобладании в настоящее время поздних форм нейросифилиса с сохранением подобной тенденции в структуре заболеваемости нейросифилисом до 2013 г. и, в соответствии с этим, изменить тактику ведения больных с поздними и скрытыми формами сифилиса в рамках медико-экономических стандартов (увеличить сроки и интенсивность терапии, увеличить объем дополнительных инструментальных исследований, повысить курсовые дозы антибиотиков).

Обосновать необходимость обязательного исследования цереброспинальной жидкости у больных со скрытыми и поздними формами сифилиса (Lues latens tarda, Lues latens praecox, Lues ignorata), представляющих наибольшую угрозу развития позднего нейросифилиса

Применить представленную клиническую и патоморфологическую характеристику различных вариантов и форм позднего поражения нервной системы при сифилисе, выявленные особенности изменений клеточно-белкового состава цереброспинальной жидкости в дифференциальной диагностике заболевания. Учитывать в диагностическом процессе возможность ложноотрицательных серологических реакций в цереброспинальной жидкости у значительного количества (43,8 %) больных с поздним нейросифилисом.

Использовать в практической работе врачами разных специальностей разработанную клинико-патоморфологическую классификацию поражений нервной системы при сифилисе.

Рационально применять средства лечения, а также повысить надежность благоприятного прогноза у больных с поздним нейросифилисом с помощью мониторирования содержания пенициллина в цереброспинальной жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Создавать стандарты оказания диагностической и лечебной помощи больным с поздними формами нейросифилиса с учетом обнаруженных особенностей клиники и патогенеза поражений нервной системы.

Оптимизировать терапию заболевания при использовании предлагаемого способа специфической терапии поздних форм нейросифилиса в условиях осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера.


^ Внедрение результатов работы. Разработан и внедрен в лечебную работу Красноярского краевого кожно-венерологического диспансера «Способ лечения позднего нейросифилиса» (патент на изобретение № 2337684), что позволяет значительно повысить эффективность и качество терапии, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса, традиционно считающихся «малокурабельными».

Результаты работы легли в основу созданного регионального «Стандарта оказания диагностической и лечебной помощи больным с ранними и поздними формами нейросифилиса» (Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер, 2009 г.).

Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре нейрохирургии и неврологии Института последипломного образования КрасГМУ, кафедре кожных и венерических болезней КрасГМУ, кафедрах неврологии Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск), Новокузнецкого ГИУВа, Иркутского ГИУВа, при обучении врачей-интернов и клинических ординаторов, а также внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических отделений Красноярского края и Иркутской области. Имеются 10 актов внедрения.

Практические рекомендации внедрены и используются в работе не только узких специалистов (неврологов, дерматовенерологов), но и врачей первичного звена здравоохранения (терапевтов, педиатров, семейных врачей, врачей общей практики, консультантов). Материалы исследования включены в учебно-методические пособия «Сифилис. Современные особенности клиники и течения» (2000 г.), «Менингиты и энцефалиты (алгоритмы и критерии диагностики, дифференциальная диагностика)» (2004 г.) и методические рекомендации «Нейросифилис – современные особенности клиники, течения и диагностики» (1999 г.), «Рациональная терапия менингитов и энцефалитов» (2004 г.), утвержденных Учебно-методическим управлением КрасГМУ.


^ Положения, выносимые на защиту:

  1. В настоящее время в структуре клинических форм нейросифилиса отмечается значительное преобладание поздних форм нейросифилиса над ранними с сохранением подобной тенденции на ближайшие 5 лет.

  2. Большая часть больных с поздним нейросифилисом имеет отягощенный анамнез, способствующий развитию поздних поражений нервной системы при сифилисе.

  3. Клиническая симптоматика позднего нейросифилиса в настоящее время носит неспецифический характер, а диагностика заболевания требует проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований.

  4. Гематоэнцефалический барьер играет одну из ключевых ролей в механизме развития поздних форм поражения нервной системы при сифилисе. Повышение его проницаемости является условием эффективности специфической терапии.

  5. Предлагаемый способ терапии позднего нейросифилиса (патент на изобретение № 2337684) позволяет значительно повысить эффективность и качество лечения больных, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса.


Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, из них 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 1 монография; 2 методических рекомендаций, 2 учебно-методических пособия, получены патенты РФ на 2 изобретения.


^ Апробация работы. Материалы диссертации представлены на I Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 27-29 мая 2003 г.); на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири (Иркутск, 2003 г.); на II Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 17-19 мая 2004 г.); на I межрегиональной конференции, посвященной теоретическим и клиническим вопросам восстановительной неврологии – (Красноярск, 9 сентября 2004 г.); на XII русско-японском симпозиуме по нейронаукам (Красноярск, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекции», Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г.); на Сибирском конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (I съезд врачей первичной медико-санитарной помощи Сибирского Федерального округа) 26-28 июня 2006 г. г. Красноярск; на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов, 25-28 сентября 2007 г., Санкт-Петербург); на II российско-японском семинаре по нейронаукам (3-4 октября 2007 г., Красноярск); на Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург,18-19 октября 2007 г.); на Межрегиональной научно-практической конференции неврологов с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» (Красноярск, 28-29 апреля 2008 г.); на Х Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 7-10 октября 2008)


^ Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 27 рисунками, 24 фотографиями. Список литературы содержит 84 отечественных и 207 иностранных источников.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


1. Материалы и методы исследования


1.1. Характеристика объекта и структуры исследования

В период с 1999 по 2008 гг. на клинических базах Красноярского государственного медицинского университета (Краевая клиническая больница, Больница скорой медицинской помощи, Железнодорожная больница, Краевой психоневрологический диспансер), а также в специализированном стационаре (Краевой кожно-венерологический диспансер) под наблюдением находилось 108 больных. Из них: 89 больных с поздними формами нейросифилиса и 19 больных с ранним нейросифилисом. Основным объектом наблюдения явились больные с поздним нейросифилисом. Под качественным признаком «поздний нейросифилис» подразумевались все формы поражения нервной системы сифилитического генеза, развившиеся после 5 лет от первичного заражения сифилисом (Венерические болезни (Руководство для врачей) / Под ред. О. К. Шапошникова.- М.: Медицина.- 1991).

Распределение больных с поздним нейросифилисом по возрасту и полу представлено в табл. 1. Средний возраст женщин и мужчин составлял 47,35±1,34 лет и 49,86±1,22 лет соответственно (р > 0,05). Самым молодым пациентом был мужчина в возрасте 22 лет, самым старшим – мужчина 78 лет. Наиболее типичной была группа больных в возрасте 47 лет (Мо).

^ Таблица 1.

Характеристика больных с поздним нейросифилисом


Больные нейросифилисом

Кол-во

Средний возраст в годах по выборке

M±m

±σ

Средний возраст по совокупности

M±m

±σ

Границы возрастных групп

n

N

Min

Max

Мо

Женщины

31

89

47,35±1,34*

7,44

48,99±0,92

8,72

35

64

47

Мужчины

58

49,86±1,22*

9,27

22

78

*- межгрупповые различия статистически незначимы (р > 0,05 по Mann-Whitney)


Средняя продолжительность болезни (табл. 2) при позднем нейросифилисе составила 10,60 ± 0,41 лет, у женщин 11,71±0,69 лет, у мужчин 10±0,50 (р > 0,05). Наименьшая и наибольшая продолжительность заболевания выявлена среди мужчин: сифилитическая атрофия зрительных нервов - 4 года, васкулярный сифилис мозга - 25 лет. Наиболее типичной среди всех больных была продолжительность заболевания 9 лет (Мо). Эти показатели отличаются от общеизвестных литературных данных для позднего нейросифилиса (15-20 лет), что является отличительной особенностью современного нейросифилиса (более быстрое прогрессирование, сопутствующий неблагоприятный анамнез, неадекватное лечение и т. п.).

^ Таблица 2.

Продолжительность болезни при позднем нейросифилисе


Больные нейросифилисом

Кол-во

Средняя продолжительность болезни в годах

M±m

±σ

Средняя продолжительность болезни по совокупности

M±m

±σ

Границы возрастных групп

n

N

Min

Max

Мо

Женщины

31

89

11,71±0,69*

3,82

10,60 ± 0,41

3,88

6

23

9

Мужчины

58

10±0,50*

3,81

4

25




страница1/5
Дата конвертации23.10.2013
Размер0,9 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rud.exdat.com


База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2012
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Документы